摘要：

自然殺傷（NK）細胞可通過腫瘤細胞表面表達的NK細胞活化配體，有效地識別和殺死腫瘤細胞。目前已有臨床試驗表明，NK細胞免疫治療是一種很有前途的抗腫瘤治療方法。然而，腫瘤在長期進化過程中發(fā)展出了一系列的免疫逃逸策略，如下調(diào)其細胞表面NK細胞活化配體的表達，從而抑制NK細胞的抗腫瘤活性。因此，恢復(fù)腫瘤細胞表面NK細胞活化配體的表達將是一種具有戰(zhàn)略意義的治療手段。正如在本綜述中所討論的，臨床上有多種抗癌藥物可以通過不同的機制完成這一目標(biāo)。因此，將特異性的化療藥物與NK細胞過繼回輸相結(jié)合可能是一種新的癌癥免疫治療策略。
 

 

要點：

（1）NK細胞的抗腫瘤活性嚴(yán)格依賴于腫瘤細胞表面NK細胞活化配體的表達。

（2）腫瘤細胞表面NK細胞活化配體上調(diào)的分子機制主要依賴于多種細胞毒性藥物誘導(dǎo)的DNA損傷激活的信號通路。

（3）臨床試驗表明，自體或同種異體NK細胞過繼回輸是一種很有前途的抗腫瘤治療方法。

（4）NK細胞過繼回輸?shù)闹委熜Ч赡苁艿侥[瘤細胞表面下調(diào)的NK細胞活化配體的影響，這是大多數(shù)侵襲性癌細胞采用的免疫逃避機制。

（5）抗癌藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細胞表面NK細胞活化配體的表達，增強NK細胞過繼回輸?shù)闹委熜Ч?/span>。

 

NK細胞參與機體的先天免疫反應(yīng)，不需要抗原致敏即可識別病毒感染和病變的細胞。NK細胞表面同時表達活化受體和抑制受體，通過與靶細胞表面相應(yīng)配體的結(jié)合調(diào)節(jié)NK細胞的功能。特別地，NK細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷嚴(yán)格依賴于腫瘤細胞表面NK細胞活化配體的表達。

一方面，癌細胞可以通過下調(diào)其細胞表面NK細胞活化配體的表達，破壞機體的適應(yīng)性和固有抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，急性粒細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和黑色素瘤患者體內(nèi)NK細胞表面活化受體的表達存在缺陷，導(dǎo)致NK細胞對腫瘤細胞的殺傷功能受到損害。后者的異?？梢酝ㄟ^過繼回輸自體或異體的體外活化NK細胞（上調(diào)NK活化受體）來克服。近年來的研究表明，化療和放療可能起到強效免疫佐劑的作用，它們通過誘導(dǎo)免疫原性細胞毒性來促進宿主免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞。在這種情況下，協(xié)同使用可上調(diào)腫瘤細胞表面NK活化配體表達的藥物有望加強內(nèi)源性NK細胞和過繼回輸NK細胞對腫瘤細胞的識別，改善患者預(yù)后。此外，通過增強藥物介導(dǎo)的趨化因子表達，增強NK細胞向腫瘤部位的募集，將有助于NK細胞發(fā)揮更有效的抗腫瘤功能，并可能改善患者的生存。

基于上述概念，本綜述列舉了可上調(diào)癌細胞表面NK細胞活化配體表達的抗癌藥物，這些藥物與過繼回輸NK細胞聯(lián)合使用，可進一步增強NK細胞的抗腫瘤作用，有望為臨床提供一種新的腫瘤免疫治療方法。

 

 

表1 可上調(diào)腫瘤細胞表面NK活化配體表達的抗代謝藥物、植物生物堿（拓撲異構(gòu)酶抑制劑、紫杉烷類和長春花生物堿）和烷化劑



表2 可上調(diào)腫瘤細胞表面NK活化配體表達的蛋白酶體抑制劑與抗腫瘤抗生素



表3 可上調(diào)腫瘤細胞表面NK活化配體表達的組蛋白去乙?；敢种?HDAC)和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)



表4 可上調(diào)腫瘤細胞表面NK活化配體表達的其他藥物

 

參考文獻：Boosting Natural Killer Cell-Based Immunotherapy with Anticancer Drugs: a Perspective.Trends in Molecular Medicine, Published online: November 10, 2017.